2天前，全世界人民迎來了一個令人振奮的消息——經(jīng)過30個月的觀察，艾滋病患者“倫敦病人”被宣布治愈。這意味著，我們離戰(zhàn)勝這一曾經(jīng)的“絕癥”，又向前邁出了巨大的一步。

2天前，全世界人民迎來了一個令人振奮的消息——經(jīng)過30個月的觀察，艾滋病患者“倫敦病人”被宣布治愈。這意味著，我們離戰(zhàn)勝這一曾經(jīng)的“絕癥”，又向前邁出了巨大的一步。

當天，《柳葉刀》子刊《柳葉刀-HIV》刊載了一篇文章：Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report(案例報告：CCR5Δ32 /Δ32同種異體造血干細胞移植分析治療中斷30個月后HIV-1痊愈的證據(jù))。

在文章中，研究團隊發(fā)表了對倫敦病人停藥30個月的跟蹤觀察報告，得出結(jié)論：“經(jīng)過30個月的HIV-1緩解期，在倫敦病人血液、腦脊液、腸道組織或淋巴組織中沒有檢測到可復制的病毒，外周血T細胞中供體細胞嵌合率維持在99%。我們認為，這些發(fā)現(xiàn)可以代表HIV-1治愈。”

自1978年艾滋病現(xiàn)世以來，其獨特的致病機制就成了橫在醫(yī)學家面前的難關。

這里介紹一下艾滋病感染的原理:

在人體的血液里有一種白細胞，是人體免疫系統(tǒng)的主角。當病菌侵入人體體內(nèi)時，正是由白細胞負責將其消滅。

白細胞又有多個種類，比如淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞等。在艾滋病感染過程中，扮演重要角色的是淋巴細胞。

淋巴細胞又可以細分為B淋巴細胞、T淋巴細胞和NK淋巴細胞，各自擔負不同的作用。其中，T淋巴細胞的表面會分布不同的蛋白質(zhì)分子，其中有2種——CD4和CD8——占了多數(shù)。分布蛋白不同，T淋巴細胞承擔的功能也不同。

按照表面蛋白不同，T細胞就被分成了CD4+T細胞和CD8+T細胞。艾滋病正是通過CD4+T細胞進入人體。

人類的免疫系統(tǒng)是這么運作的：當病菌進入人體后，巨噬細胞會首先開始將其吞噬，在吞噬同時，巨噬細胞會從病原體表面釋放出一個蛋白質(zhì)分子，用來供免疫系統(tǒng)下次識別這種病菌，這就是抗原。

隨后，釋放出的抗原將傳遞給T細胞，CD4在其中扮演了抗原受體的角色，隨后，獲得了抗原信息的CD4+T細胞就指揮CD8+T細胞去殺滅病菌。

HIV病毒的特殊之處就在于，它的攻擊對象就是CD4+T細胞。HIV病毒通過識別并侵入CD4細胞，將自己的基因整合進了CD4+T細胞的DNA中。隨著CD4+T細胞的復制和繁殖，病毒實際上也在復制和繁殖。當病毒從CD4+T細胞中破出，細胞本身死亡。

因此在艾滋病人體內(nèi)可以觀測到明顯的CD4+T細胞水平下降。

1996年，北京大學鄧宏魁教授在這個方向的研究上取得重大突破。他發(fā)現(xiàn)，除了CD4蛋白以外，HIV-1還需要一種叫CCR5的蛋白作為輔助受體，才能侵入宿主細胞。換句話說，只要切斷艾滋病和這種輔助受體的聯(lián)系，或者干脆從基因中拿掉這種蛋白的基因，就能對艾滋病免疫。

值得一提的是，2018年末在全世界引發(fā)巨大爭議的“基因編輯嬰兒”事件，當事人賀建奎就是用CRISPR-Cas9技術編輯了嬰兒胚胎中的CCR5基因，使其失去功能，從而讓嬰兒從出生起就能免疫艾滋病。

這是關于艾滋病防治的研究方向之一，但是到目前為止，關于人類的基因編輯研究仍然存在很多技術和倫理上的問題，所以這方面的研究進展始終受限。

另一個方向是用“自然”的方法對人類基因做出調(diào)整。

鄧宏魁教授的研究結(jié)果出爐后，迅速掀起了CD4+T細胞和CCR5基因的研究。成果也是顯著的，就在當年，多個研究團隊同時發(fā)現(xiàn)，少數(shù)歐洲人基因組中含有CCR5基因一個罕見的突變型，稱為CCR5Δ32。

與普通CCR5基因相比，CCR5Δ32有一段長為 32 堿基對的缺失，其表達產(chǎn)物無法被HIV識別和結(jié)合，因此可對HIV引起的艾滋病免疫。

后續(xù)數(shù)十年的進一步研究發(fā)現(xiàn)，在歐洲白人中，約有1%的人擁有純合的CCR5突變基因，即2個等位基因都是突變基因，基本不會感染HIV病毒，另外約有10%的人擁有雜合的的CCR5突變基因，即2個等位基因中只有1個突變基因，其感染HIV病毒概率也大大降低。

這一研究成果給通過非基因編輯手段治療艾滋病開辟了道路，第1個成果便是著名的“柏林病人”。

1995年，一位叫做蒂莫西·布朗(Timothy Brown)的美國人被診斷出患有艾滋病。隨后，他接受了“雞尾酒療法”，即高效抗逆轉(zhuǎn)錄藥物。

這種治療方法是美籍華裔科學家何大一于1996年提出的，通過3種或3種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病，可以減少單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復。

因為該療法針對不同的艾滋病病情，將多種藥物靈活混合使用，和配置雞尾酒很相似，故而得名。

雖然無法根治，必須終身服藥，但“雞尾酒療法”的效果很好。只要按時遵醫(yī)囑服藥，大多數(shù)感染者雖然體內(nèi)仍然攜帶有艾滋病病毒，但是不會表現(xiàn)出癥狀，預期壽命也和健康人群差不多。

在接受雞尾酒療法后，布朗安然活了十幾年，但在2006年，他又被診斷患上了急性骨髓性白血病。在3輪化療均產(chǎn)生嚴重不良反應后，主治醫(yī)師、柏林大學查理特醫(yī)學院腫瘤科醫(yī)生杰羅?胡特爾博士選擇為其進行骨髓移植。

胡特爾醫(yī)生當時提出了一個大膽的設想——為布朗移植含有突變CCR5純合子的健康骨髓干細胞，在治療白血病的同時，徹底治愈他的艾滋病。隨后的2007年初，布朗接受了整個德國骨髓捐獻中心中唯一和其骨髓相同配型，且含有突變CCR5純合子的骨髓干細胞移植。

1年后，布朗白血病復發(fā)，胡特爾醫(yī)生再次給布朗移植同一供體的骨髓干細胞。之后奇跡出現(xiàn)，布朗不僅白血病沒有復發(fā)，而且體內(nèi)的艾滋病病毒已經(jīng)檢測不到了。

隨后在2009年，胡特爾醫(yī)生將這一研究結(jié)果發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》，標題為Long-Term Control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 Stem-Cell Transplantation(通過CCR5Δ32 /Δ32干細胞移植對HIV長期控制)。

文中明確提到，在停止雞尾酒療法20個月后，“通過RNA和原病毒DNA PCR測定評估，在(病人)外周血、骨髓或直腸粘膜中均未檢測到HIV-1病毒，只要病毒載量仍然無法檢測到，該患者就不需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”。

這一結(jié)果基本上可以認為，布朗體內(nèi)的“不治之癥”艾滋病已經(jīng)被完全治愈，未來他將真正成為一個正常人。事實上，由于這一結(jié)果過于驚人，胡特爾醫(yī)生首次公布研究結(jié)果時，還被《新英格蘭醫(yī)學雜志》拒收，直到2年后才正式發(fā)布。

此事在全球引發(fā)轟動，但由于布朗剛開始并不希望被媒體打擾，所以這些報道都是以“柏林病人”為名稱呼他。

相較于柏林病人，這次的倫敦病人有什么特殊之處?為什么柏林病人已經(jīng)獲得成功，人們依然為倫敦病人的治愈感到振奮呢?

事實上，由于布朗治病的背景和程序較為復雜，出現(xiàn)了許多干擾項，醫(yī)學界還不能100%確定，CCR5Δ32就是治愈艾滋病的原因。當時至少有3種因素可能對艾滋病治療產(chǎn)生了影響：

1、在為骨髓移植做準備時，醫(yī)生通過放療破壞布朗自身的免疫系統(tǒng);2、CCR5基因罕見突變，破壞了病毒進入細胞的受體;3、他的新免疫系統(tǒng)攻擊了他的舊免疫系統(tǒng)的殘余物。

除此之外，僅有的1例治愈可能存在許多偶然因素，醫(yī)學界還不能100%確定，這種治療方法在其他病人身上也能應用。

倫敦病人的成功則證明，治愈柏林病人并非“僥幸成功”，干細胞移植療法是治療艾滋病的可靠手段。

倫敦病人是一位在2003年感染HIV病毒的人。和柏林病人人生軌跡相似，他在2012年出現(xiàn)病癥后開始接受雞尾酒療法，但同年晚些時候，他又被確診患上了霍奇金淋巴瘤，醫(yī)生決定采用骨髓干細胞移植的方法治療，同時引入CCR5基因。

不過，倫敦病人最終只接受了1次骨髓移植，而且只接受了較低強度、比較溫和的化療，沒有放療，這點和柏林病人不同。

去年3月，主治醫(yī)師、倫敦大學學院(UCL)教授拉文德拉·古普塔在《自然》刊文HIV-1 remission following CCR5Δ32/Δ32 haematopoietic stem-cell transplantation(CCR5Δ32/Δ32造血干細胞移植后的HIV-1緩解)，公布了治療結(jié)果。

從結(jié)果來看，在停止雞尾酒療法18個月后，倫敦病人血漿中的HIV-1病毒復制數(shù)量低于1拷貝/毫升，已經(jīng)處于無法檢測的狀態(tài);同時，外周血CD4+T淋巴細胞中也檢測不到HIV-1 DNA;HIV-1特異性抗體和親合力也下降到與柏林病人移植骨髓后相當?shù)乃健?/p>

這些結(jié)果基本可以說明，倫敦病人已經(jīng)徹底擺脫了艾滋病的噩夢。而且治療過程的差異也排除了柏林病人是因為放療導致艾滋病治愈的可能，加強了CCR5基因突變和艾滋病治愈之間的聯(lián)系。

不過在文章中，研究團隊謹慎使用了HIV-1“緩解”(remission)而非“治愈”(cured)的字眼，表示當時尚無法認定艾滋病治愈，必須經(jīng)過長期觀察，確定血漿中沒有HIV-1病毒時方可得出結(jié)果。

又過了12個月，古普塔團隊在《柳葉刀》發(fā)表了本文開頭的那篇文章，確認了世界上第2例被治愈的艾滋病患者。

文章詳細記錄了倫敦病人在骨髓移植手術30個月后體內(nèi)病毒的變化。

在第30個月(2020年3月4日)的檢測中，倫敦病人血漿中HIV-1病毒的載量依然處于無法檢測的狀態(tài);在第28個月時，血漿中的CD4+T細胞水平已經(jīng)從艾滋病的< 200個細胞/μL回升到了430個細胞/μL，接近500個細胞/μL的正常水平;在21個月時，精液病毒載量在血漿和細胞中檢測不到;在22個月時，直腸、盲腸和乙狀結(jié)腸以及回腸末端組織樣品的ddPCR檢測均呈現(xiàn)HIV-1 DNA陰性。

在以上結(jié)果下，根據(jù)數(shù)學模型，如果外周血T細胞中供體細胞嵌合率達到90%，可以認為艾滋病緩解的可能性為99%。而倫敦病人T細胞中的胞嵌合率已經(jīng)達到99%，因此，基本可以認定該病人已痊愈。

還有一個重要消息：在“倫敦病人”報道后的第2天，另一組研究人員宣布了第3個可能治愈的病例“杜塞爾多夫病人”，該患者在接受骨髓移植后也不再攜帶HIV。但該患者停止抗HIV藥物治療僅3.5個月，還無法被定義為“治愈”。

同一個月里連續(xù)的好消息，這是否意味著人類已經(jīng)可以宣布能夠“治愈”艾滋病?

很遺憾，并不能。

雖然通過幾次治療，證實了移植CCR5Δ32突變基因?qū)χ委煱滩〉挠行?，但是要知道，骨髓移植本身是一個十分復雜、花費不菲且風險極高的過程。上述幾例患者都是在罹患癌癥，不得不進行骨髓移植的情況下，“順便”移植了CCR5Δ32突變基因。

在已經(jīng)有穩(wěn)定高效的“雞尾酒療法”的情況下，為了治療艾滋病專門進行骨髓移植，顯然不經(jīng)濟也不科學。

其次，帶有CCR5Δ32 突變的人數(shù)量稀少，而能夠和艾滋病人配型上的更是少之又少。柏林病人案例中，研究團隊找遍德國骨髓捐獻中心中的骨髓，只找到了80個和其骨髓相同配型的供體，最后從中僅篩選到1個含有突變CCR5純合子的骨髓供體。

總而言之，使用帶有CCR5Δ32突變的骨髓干細胞移植并不是治療艾滋病的良好方法，最終這一重擔可能還是要落到基因編輯技術身上。

2019年，當初發(fā)現(xiàn)了CCR5蛋白作用的北大教授鄧宏魁再次因艾滋病研究受到注目。他領銜的中國科學家團隊使用CRISPR-Cas9技術對骨髓捐獻者骨髓中提取的造血干細胞進行了編輯，敲除了18%的CCR5基因。

研究結(jié)果顯示，在患者急性淋巴白血病完全緩解的同時，雖然可能因為CCR5基因敲除比例過低導致艾滋病抵御效果欠佳，但經(jīng)過編輯的T細胞依然在停藥時表現(xiàn)出了一定程度抵御HIV感染的能力，且19個月的觀察中并未發(fā)現(xiàn)基因編輯造成的脫靶及其它副作用。

這一結(jié)論證實，基于CRISPR的成體造血干細胞基因編輯技術能夠在患者體內(nèi)實現(xiàn)長期穩(wěn)定的基因編輯效果，經(jīng)過編輯后的成體造血干細胞能夠長期重建人的造血系統(tǒng)。

研究結(jié)果以CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia(對HIV和急性淋巴細胞白血病患者的干細胞CRISPR編輯)為題發(fā)表在了《新英格蘭醫(yī)學雜志》上。

憑借這一研究成果，鄧宏魁教授入選去年12月揭曉的“2019《自然》十大科學人物”。

或許有人會問，都是針對艾滋病進行CCR5基因編輯，為什么賀建奎遭到萬人唾罵，而鄧宏魁教授成為舉世關注的科學先驅(qū)?

從最基本的方面看，兩者研究對象和目的不同，賀建奎的實驗是為了預防患病;而鄧宏魁研究中，患者已患有白血病和艾滋病，并且其他手段難以見效，其目的是治療。

更深層次的原因在于，賀建奎是針對生殖細胞的基因編輯，而鄧宏魁是針對體細胞，前者會對后代帶來負面影響，甚至會對全人類基因池帶來不可逆的改變，而體細胞基因編輯只及于受體本人，風險相對可控。

可以預見，鄧宏魁教授的研究成果為高效率“量產(chǎn)”柏林病人和倫敦病人奠定了基礎。